世界首个根据基因组信息快速设计细菌疫苗的新方法
-有望缩短活疫苗开发时间并降低开发成本-
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摘 要：日本农研机构以猪丹毒杆菌为模型，从该细菌的基因组信息中只选出与氨基酸合成有关的基因，并确定了其中使该细菌在感染小鼠免疫细胞（巨噬细胞）时表达增强的基因，然后将这些基因从该细菌的基因组中去除，从而成功制备了一种减毒疫苗候选菌株。这是世界首次成功通过该方法制备疫苗候选菌株。这种方法对表现出“基因组减小”遗传特征的细菌十分有效，并有望能识别出更多细菌的致病基因。
关键词：日本农研机构、猪丹毒杆菌、基因组、氨基酸合成、减毒疫苗
要点
日本农研机构以猪丹毒杆菌1）为模型，根据基因组信息推断出与致病性相关的基因，并通过去除这些基因人为减弱细菌毒性，世界首次建立了一种能够在短时间内合理设计活疫苗2）的方法。以往的细菌活疫苗开发往往耗资费时，本研究成果有望简化开发过程。
摘要
在贯彻饲养卫生管理的基础上使用有效的疫苗是预防传染病最为有效的方法。但新疫苗开发成本高，耗时长。特别是用于牲畜和家禽的活疫苗，大部分是在与自然宿主不同的动物或细胞中，或在会引起DNA排列和结构变化的物质存在的条件下，对病原体进行反复培养和传代，使基因组3）随机发生变异从而降低毒性。因此在大多数情况下，活疫苗的减毒机制是未知的，而且存在安全隐患，如部分活疫苗存在毒力返强风险等问题。
针对细菌开发安全有效的活疫苗，首先要分析病原体基因组中包含的极其丰富的基因，以及这些基因的表达调控机制，从而确定致病基因，然后通过去除这些基因或引入变异，使其达到理论上减毒。然而，识别致病基因需要耗费大量劳动与时间，因此短期内制备优秀的活疫苗是极为困难的。
日本农研机构以猪丹毒杆菌为模型，从该细菌的基因组信息中只选出与氨基酸合成有关的基因，并确定了其中使该细菌在感染小鼠免疫细胞（巨噬细胞4））时表达增强的基因，然后将这些基因从该细菌的基因组中去除，从而成功制备了一种减毒疫苗候选菌株。这是世界首次成功通过该方法制备疫苗候选菌株。这种方法对表现出“基因组减小5)”遗传特征的细菌十分有效，并有望能识别出更多细菌的致病基因。
详细信息
开发的社会背景
当下，耐药菌株的出现逐渐成为社会性问题，通过开发疫苗预防传染病也变得越发重要。畜牧业部门使用的疫苗除了安全性和有效性之外，还必须具备更高的经济性。近年来，出于动物福利方面的考量，日本越发重视在饲养家畜的过程中采用不导致动物应激的疫苗接种方法，加之日本的家畜养殖规模越来越大，疫苗的接种是否方便就显得尤为重要，比如通过饮水口服接种等接种方式受到青睐。但开发这样的疫苗费时费力，畜牧业一线亟需一种新的开发方法，以在短时间内经济地开发出易于使用的活疫苗。
研究背景
日本农研机构一直致力于使用猪丹毒杆菌的减毒株开发口服接种的载体疫苗6）。开发载体疫苗需要制备并使用安全的、具备较高免疫诱导效果的减毒株，但要从猪丹毒杆菌基因组的1700多个基因中确定有关致病性的基因是极为困难的。
猪丹毒杆菌等许多胞内寄生菌7）都是依靠被感染的细胞来获得生存所需的营养物质，因此，许多参与营养物质合成的基因便成为不必要的基因，在进化过程中从基因组中脱离，即发生“基因组减小”现象。本研究建立了如下假说并开始进行实验（图1A）：假设在猪丹毒杆菌的基因组中，与营养物质合成有关的基因未脱离并留存在基因组当中，且这部分基因是对该细菌的感染非常重要的“致病基因”。