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摘要：联合研究小组成功推导出了一个公式，可以将三种在信息传递中起分子开关作用的Rho家族G蛋白（Rho GTPase）的活性度定量地转换为细胞边缘（外围）的变形率。该方法可应用于癌细胞、免疫细胞和发育中的神经细胞等数据，有望为医学和生物学的发展做出贡献。

关键词：Rho家族G蛋白、细胞边缘、细胞变形、定量公式、多分子协同作用

概要

联合研究小组成功推导出了一个公式，可以将三种在信息传递中起分子开关作用的Rho家族G蛋白（Rho GTPase）的活性度定量地转换为细胞边缘（外围）的变形率。众所周知，细胞的形态控制需要Rho GTPase中的Cdc42、Rac1、RhoA，但它们在相互分担角色的同时协同细胞变形的动态控制机制尚未得到阐明。本研究在数值上证明了这三种分子具有足够的信息来解释人纤维肉瘤衍生的HT-1080细胞中的细胞变形，并阐明了这些分子如何协同细胞变形。本研究所开发的分析方法可应用于癌细胞、免疫细胞和发育中的神经细胞等数据，有望为医学和生物学的发展做出贡献。

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研究说明

虽然细胞内的每个分子都具有简单的作用，但通过多个分子协同工作，实现了包括细胞运动在内的高级功能。至今的许多细胞生物学相关研究都报道了Rho GTPase的Cdc42、Rac1和RhoA“参与”了细胞运动。但关于这些分子如何协同控制细胞运动，以及用什么公式可以定量表达其控制方法至今尚未得到阐明。其原因在于难以同时观察多个Rho GTPase的活性状态。

为了按时间序列测量活细胞中Rho GTPase的活性度，研究小组使用了活细胞成像（FRET成像），该成像利用了基于两个接近的荧光分子间产生的荧光共振能量转移（FRET）的发光现象原理的生物传感器。一般来说，FRET成像在技术上很难在测量细胞中的一种分子活性度的同时，测量同一细胞中的多种类型分子的活性度。由于人们不知道这三种分子和细胞形态如何同时发生变化，因此很难用定量的公式将它们联系起来。本研究的目的是通过引入数据科学方法来解决这些问题，构建一个定量的公式来确定由于Cdc42、Rac1和RhoA的协同工作而导致的细胞形态变化，并表明这三个分子是细胞运动的关键分子。

在本研究中，研究小组开发了一种解决同时测量问题的数据预处理方法，即运动触发平均(MTA)。使用这个MTA，将用单个细胞测量的三种Rho GTPase的活性度时间序列转换为可被视为伪同步测量的时间序列数据。根据测量Rho GTPase活性度的成像数据，可以获得某个细胞边缘的一种Rho GTPase活性度及其边缘变形率的时间序列。此外，每个细胞边缘也会随着连续的扩张和收缩而变化。因此，在短时间内，无论Rho GTPases的类型如何，都可以从大多数细胞中找到相似的边缘速度时间序列。

本研究将MTA应用于每个Rho GTPase，收集边缘进行相同运动时的活性度时间序列并对数据进行了平均化（图1）。这使得研究小组能够提取三种Rho GTPase活性度模式，这些模式与边缘的特定速度模式同时发生。这些活性度模式是产生特定速度模式的最典型的时间序列，可以看作是一个伪同步测量的时间序列。所提取的三种活性度时间序列与之前关于单个Rho GTPase的研究报告结果一致，并且发现每个分子相对于细胞边缘速度时间序列具有特有的活性度时间序列。

（图1）解决同时测量问题的数据预处理法，即运动触发平均（MTA）的概要。

将单个细胞测量的Rho GTPase活性度根据同一细胞的运动进行整合。所获得的活性度时间序列可以看作是伪同步测量数据。

接下来，研究小组验证了能否通过变换三种活性度时间序列来获得提取边缘速度序列的公式。

三种活性经过几个物理过程实现细胞边缘变形。将这些过程作为黑匣子，研究小组研究了是否存在从活性度到速度的转换公式。如果存在定量的转换公式，则可以证明活性度中具有变形率信息。

本研究准备了分为五类的边缘速度时间序列，并通过MTA提取了每一类对应的Rho GTPase的活性度时间序列。使用模型选择法和交叉验证进行分析，结果表明，存在一个公式可以从三个Rho GTPase活性度定量预测边缘速度，它由活性度及其时间导数的总和组成（图2）。由于此处获得的公式可以说捕捉到了隐藏在数据中的规律，因此认为其可以用于对所有其他活动模式的边缘速度的预测。

（图2）根据MTA获得的Rho GTPase活性度预测边缘速度的公式。

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未来展望

本研究中所获得的公式可以阐明HT-1080细胞的迁移方式。通过将MTA和数学拟合应用于其他细胞，或许能够阐明每种细胞类型的迁移方式，并从迁移机制的差异中获得组织形成和免疫功能的新发现。此外。MTA的数据预处理方法如果存在因果时间序列，则可应用于人类、植物、微生物等各种生命现象，有助于阐明多因素驱动的动态生命现象。

术语说明

1. Rho家族G蛋白：参与控制细胞迁移和极性的主要信号分子。

2. HT-1080细胞：一种人纤维肉瘤衍生的细胞。由于它们会变形和移动，因此常用于细胞运动实验。

3. FRET成像：一种成像技术，利用基于两种荧光蛋白之间产生的荧光能量转移FRET原理设计的生物传感器来测量细胞内的分子活性度。用于测量各种分子活性，例如蛋白质活性和磷酸化。

4. 模型选择法：一种选择简单且与实际数据的误差最小模型的方法。赤池信息准则等。

5. 交叉验证：一种将数据分为学习数据和测试数据，利用由学习数据估计出的数学公式参数来评估测试数据预测精度的验证方法。

6. 数据驱动法则：开普勒定律和孟德尔定律等。可以认为即使不是所有数据，一部分数据充分验证的关系也适用于所有数据。

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通过公式阐明多种蛋白质协同参与细胞变形和运动的机制